Veelbelovende immuuntherapie bij reuma

Ieder onderzoek, hoe fundamenteel ook, is belangrijk in onze grote zoektocht naar genezing van reuma. Want ieder stapje en puzzelstukje is er één. Maar er zijn van die onderzoeken die éxtra spannend zijn om te volgen. Het onderzoek bijvoorbeeld van professor Tom Huizinga en zijn collega’s in het LUMC.

Tom W.J. Huizinga is hoogleraar reumatologie, afdelingshoofd van de afdeling reumatologie. Hij is voorzitter van de stichting Meteor waarin ziekteactiviteit en medicatiegegevens geregistreerd worden van Reumatoïde artritispatiënten uit meer dan 20 landen en van de Nascholings Commissie Reumatologie van de NVR/Boerhaave.

Toen ik dertig jaar geleden als reumatoloog begon, was er geen zicht op genezing. Nu is dat perspectief er wel.

De witte bloedcellen
CAR-T-CURE heet het onderzoeksproject waar prof. dr. Huizinga zich hard voor maakt. Een afkorting waar de hoop op genezing (CURE) al in verpakt zit. De 63-jarige reumatoloog laat zijn collega professor Ulrich Scherer er meer over vertellen.                                                                                            
Het is een verhaal dat flink de diepte in gaat, en uitkomt bij specifieke witte bloedcellen: de zogenaamde T-cellen en Bcellen van ons o, zo complexe immuunsysteem. Het immuunsysteem dat bij mensen met ontstekingsreuma ’s als RA, SLE en sclerodermie flink van slag geraakt is.

Hierna wordt er dieper ingegaan op deze afweercellen. Ze spelen namelijk een cruciale rol in het ziekteproces.
Hans Ulrich Scherer, reumatoog en opgeleid aan verschillende universiteiten in Duitsland. Medio 2010 is hij aangesteld bij de Universiteit Leiden, waar hij veel onderzoek doet naar het ontstaan van diverse variaties van reuma.

Foute antistoffen                                         
Professor Scherer legt uit: “T-cellen herkennen lichaamsvreemde stoffen en helpen bij de activatie van B-cellen. En de B-cellen zijn de witte bloedcellen die antistoffen maken tegen allerlei verschillende ziekteverwekkers. Bij mensen met RA gebeurt hier iets opmerkelijks. Daar zien we dat de B-cellen ontsporen. En dat ze afwijkende antilichamen maken. Die foute antistoffen noemen we ACPA’s*. Ze zijn ‘fout’ omdat ze zich zomaar richten tegen belangrijke onderdeeltjes van ons eigen lichaam.”

Scherer: “Wat we inmiddels begrijpen is dat mensen niet zozeer ziek worden door deze antilichamen. Het zijn de Bcellen die deze antilichamen maken, de fabriekjes, die de ware boosdoeners vormen. Waarom ontsporen die cellen, en hoe verloopt dat proces? Want dit gebeurt al ver voordat er klachten ontstaan.
Ons onderzoek richt zich daarnaast op het uitschakelen van die ontspoorde B-cellen. Als wij B-cellen verwijderen, wordt de ziekte vaak beter. Maar tot nu toe lukt het verwijderen van de B-cellen nog maar deels. De B cellen blijven bijvoorbeeld in de ontstoken weefsels zitten waar wij ze niet goed kunnen bereiken. Het lijkt erop dat daarvoor nu een veelbelovende manier is ontwikkeld”, vertelt hij.                                   

 Hoopvolle studieresultaten in Duitsland bij SLE     
In Duitsland is namelijk een zeer hoopvolle studie verricht bij mensen met SLE (een zeldzame vorm van ontstekingsreuma) die waren uitbehandeld, vervolgt de reumatoloog. “Deze mensen kregen –als laatste redmiddel – een nieuw medicijn dat de B-cellen veel beter verwijderde. Het medicijn werd eenmalig toegediend per infuus. Door de behandeling verdween de ziekte en werden de mensen gezond. Het bijzondere: de mensen bleven gezond, ook nadat de B-cellen allang weer terug waren. Want na honderd dagen worden weer nieuwe B-cellen aangemaakt.”

Zijn collega Tom Huizinga voegt eraan toe: “Dit onderzoek is nog maar bij een paar mensen gedaan. En deze mensen zijn nu twee jaar gevolgd. Het is dus te vroeg en te voorbarig om te kunnen stellen dat ze helemaal zijn genezen. We weten immers niet hoe het over een periode van vijf of tien jaar met deze mensen gaat. Of er dan bijvoorbeeld alsnog bijwerkingen optreden, of dat deze mensen extra gevoelig worden voor andere aandoeningen bijvoorbeeld. Maar dat willen we dus dolgraag verder onderzoeken. En dan in eigen huis, bij een grotere groep patiënten.”

Een nieuwe immuuntherapie                            
Hoe werkt de nieuwe CAR T-celtherapie eigenlijk precies? Deze therapie maakt gebruik van de T-cellen, de witte bloedcellen dus die de B-cellen activeren. De aanpak zorgt ervoor dat de T-cellen een beetje aangepast worden waardoor ze B-cellen kunnen herkennen en uitschakelen.
(Wie het écht precies wil weten: de T-cellen krijgen een instructie om een receptor te maken waarmee ze precies kunnen aanhaken op de B-cellen (via het CD19 eiwit). Na binding kan de B-cel vernietigd worden. Dit raakt ook de foute B-cellen.)

Voor de behandeling is samenwerking met de hematologen essentieel. Om te beginnen worden eerst T-cellen uit het lichaam van de patiënt gehaald. Deze worden vervolgens gemodificeerd in het laboratorium waardoor ze een receptor gaan maken waarmee ze de foute B-cellen kunnen vinden en vernietigen.
De aangepaste T-cellen worden ten slotte weer in het lichaam gebracht. Dit gebeurt via een eenmalig infuus.

“Inderdaad”, vervolgt Scherer, “het is een vorm van immuuntherapie. Een behandeling die het eigen afweersysteem in staat stelt ontspoorde cellen onschadelijk te maken. De techniek komt uit de kankergeneeskunde. We hebben veel geleerd van de hemato-oncologen. Het modificeren van T-cellen is hun expertise. Het is mooi dat we steeds meer kunnen samenwerken, en niet alleen met oncologen trouwens. Reuma is een auto-immuunziekte. En er zijn nog zoveel meer auto-imuunziekten. Maar ook binnen dit project wordt door heel veel wetenschappers samengewerkt.”

Het verschil met biologicals
Wat is trouwens het verschil met bijvoorbeeld biologicals? Ook die medicijnen richten zich immers op het afweersysteem. “Dat klopt, maar dat werkt iets anders. Er zijn verschillende soorten biologicals. De meeste biologicals richten zich op de zogeheten ontstekingshormonen,  die worden gemaakt door veel cellen.
Die stofjes heten cytokines. Daar bestaan er een heleboel van, interleukines bijvoorbeeld of TNF-alfa.
De biologicals worden genoemd naar het cytokine dat zij remmen, bijvoorbeeld TNF-alfa remmers.

Cytokines zijn een soort boodschappers tussen de afweercellen. De witte bloedcellen gebruiken cytokines om met elkaar en met andere cellen van het lichaam te praten. Cytokines kunnen ervoor zorgen dat de afweercellen geactiveerd worden waardoor een ontstekingsreactie plaatsvindt. Cytokines zijn dus signaalstoffen, net zoals hormonen of neurotransmitters.

Er zijn daarnaast ook biologicals die de B-cellen of T-cellen kunnen remmen.
Maar deze methode, CAR-T gaat nog een stapje verder en dieper.
De huidige CAR T-cellen zijn veel efficiënter in het verwijderen van B-cellen. Ze raken de fabriek zelf, in plaats van de schadelijke uitstoot ervan.
“Je grijpt radicaler in”, aldus Scherer. “We hopen dat we deze therapie hier snel verder kunnen onderzoeken. Gewoon in ons eigen ziekenhuis.”

Duur onderzoek
Dr. Tom Huizinga en zijn team hopen van harte dat ze de methode naar Nederland kunnen halen om verder te onderzoeken. “En dan het liefst in eigen huis; in een academische setting”, zegt hij. “Want ons ziekenhuis beschikt over alle mogelijkheden en technieken om dit te doen. De uitdaging zijn vooral de kosten. Het onderzoek is duur. En we willen op zijn minst tien patiënten kunnen volgen.”                 
Hij vervolgt: “We moeten altijd voorzichtig zijn in het uitspreken van onze verwachtingen en beloftes. Toch zijn deze ontwikkelingen en onderzoeken écht hoopvol. ReumaNederland steunt ons al jaren in onze zoektocht. De ambitie om van reuma een omkeerbare te genezen aandoening te maken in 2040 wordt hiermee heel reëel. Er is een perspectief op genezing. Dat hoop je als arts natuurlijk mee te kunnen maken.”